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For a precursor virus to acquire both the polybasic cleavage site and mutations in the spike protein suitable for binding to human ACE2, an animal host would probably have to have a high population density to allow natural selection to proceed efficiently and an ACE2-encoding gene that is similar to the human ortholog.

It is possible that a progenitor of SARS-CoV-2 jumped into humans, acquiring the genomic features described above through adaptation during undetected human-to-human transmission.

Once acquired, these adaptations would enable the pandemic to take off and produce a sufficiently large cluster of cases to trigger the surveillance system that detected it 1 , 2.

Hence, this scenario presumes a period of unrecognized transmission in humans between the initial zoonotic event and the acquisition of the polybasic cleavage site.

Sufficient opportunity could have arisen if there had been many prior zoonotic events that produced short chains of human-to-human transmission over an extended period.

Furthermore, a hypothetical generation of SARS-CoV-2 by cell culture or animal passage would have required prior isolation of a progenitor virus with very high genetic similarity, which has not been described.

Subsequent generation of a polybasic cleavage site would have then required repeated passage in cell culture or animals with ACE2 receptors similar to those of humans, but such work has also not previously been described.

Retrospective serological studies could also be informative, and a few such studies have been conducted showing low-level exposures to SARS-CoV-like coronaviruses in certain areas of China Skip to content Harvard to the Big House where criminology, behavioral economics, and evolutionary anthropology make babies.

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